El 23 de Julio de 1998, la unidad de combate y rescate Bravo, es enviada a los suburbios de Raccoon City, con la misión de investigar unas extrañas muertes generandose en el lugar. Los noticieros ya se han enterado de las muertes y propagan la noticia entre todos los habitantes. Se reporta que familias enteras han sido atacadas por grupos de hasta 10 individuos. Al parecer, los individuos practicaban el canibalismo.

Misteriosamente, se pierde contacto con la unidad Bravo. De inmediato, un brazo de la misma unidad y que es denominada Alpha, entra en acción para buscar a los desaparecidos. En la madrugada del 24 de Julio, encuentran en el bosque aledaño de la ciudad, los restos del helicóptero del equipo Bravo. Pero sólo encuentran el cuerpo del piloto. No hay rastros de los demás integrantes. La busqueda se inicia en todo el área. El equipo Alpha es comandado por el capitán Albert Wesker. Quien desplaza a los miembros de su unidad para que hagan un reconocimiento del lugar, todos excepto el piloto Brad Vickers, quien se queda en su puesto dentro del helicóptero. Entre los miembros operando en tierra se encuentran: Chris Redfield, Jill Valentine, Barry Burton y Joseph Frost.

Este último, es fieramente atacado por una jauría de perros zombis. Los demás miembros hacen lo posible por repeler el ataque, pero sus armas tienen poca efectividad contra los canes. Wesker entonces ordena a sus subordinados a que huyan y busquen refugio en una solitaria mansión en medio del bosque.

Una vez dentro de la mansión, los integrantes del equipo Alpha son despachados por Wesker para que vayan en busca de un miembro de la unidad, que misteriosamente ha desaparecido dentro de la mansión.

Jill Valentine y Barry Burton se separan uno del otro por buena parte de su búsqueda. Pero logran mantenerse en contacto. En cuanto a Chris Redfield, éste opera en solitario. Eso es hasta que se encuentra con una sobreviviente del equipo Bravo, la jóven médico Rebecca Chambers. Desde ése momento, Chris y Rebecca cooperan entre sí para resolver el misterio de la mansión.

El equipo Alpha pronto descubre que la mansión está poblada por muertos vivientes, que como zombis que son, deambulan por todos lados hambrientos y dispuestos a matar. Al parecer, se tratan de antiguos habitantes de la mansión, los cuales han sido todos expuestos a un extraño virus. Que parece ser la explicación a las muertes que el equipo Bravo estaba investigando con anterioridad.

Se enteran que la mansión es de hecho un centro de investigación secreta, propiedad de una corporación farmacéutica militar llamada Umbrella. Y que es responsable del virus que se ha propagado en todo el área. La corporación Umbrella ha estado llevando a cabo horrendos experimentos en seres humanos y animales. Todo con el propósito de encontrar la arma bio-orgánica perfecta.

Pero lo que los miembros del equipo Alpha descubren, es que ellos mismos se han vuelto en sujetos de un diabólico experimento. En donde han sido expuestos a los horrores de la Mansión, para complementar los estudios de la corporación. Y al parecer, han sido traicionados. Eso les queda claro cuando descubren con vida al capitán del equipo Bravo, quien antes de ser asesinado, logra revelarles la existencia de una conspiración contra ellos.

Los sobrevivientes del equipo Alpha emprenden una lucha por sobrevivir a la conspiración. Y quizá, descubrirán quienes están detrás de la misma...