1ro. de Octubre, de 1998. En aquél día, el gobierno norteamericano se vió forzado a destruir Raccoon City por medio de un misil nuclear, para así acabar con el brote del T-Virus. Este virus amenazaba en convertir en zombis a todo ser viviente con el que entrara en contacto. Por medio de un forzado genocidio, el mal parecía haber terminado al fín...

Es el año 2005 y han pasado 7 años desde aquella catástrofe. Umbrella Corp., la empresa farmacéutica responsable de la creación y propagación del T-Virus, ha sido eliminada por el gobierno Americano y sus filiales en Europa están igualmente destinadas a desaparecer. Pero surge el rumor de que una nueva corporación farmacéutica llamada Wilpharma, está investigando de manera clandestina, armas biológicas.

Cuando se rumora que la corporación Wilpharma ha conducido experimentos biológicos en la India y con resultados mortales, las protestas a nivel mundial no se hacen esperar. Pero centros de inteligencia reportan que realmente se trató de un ataque de bio-terroristas, quienes trataban de culpar de la sucedido a la corporación farmacéutica. Sin embargo, debido a la pobre imágen pública de Wilpharma, muy pocos creen ésa versión de los hechos.

En América, la apertura de un enorme laboratorio de Wilpharma en la ciudad Harvardville, moviliza de inmediato a los residentes locales, quienes organizan protestas al no confíar en una corporación que está involucrada en las recientes muertes ocurridas en la India.

Apesar de la fiera oposición, Wilpharma prosigue con sus metas, gracias al apoyo incondicional del senador norteamericano Ron Davis. El senador era de hecho un consejero especial de la corporación y se sospechaba que utilizaba sus influencias y posición para removerle obstáculos del camino. Todo ello ocasiona que el senador Davis, sea objeto de constantes ataques verbales por parte de los miembros de Terra Save, una organización que se opone a los experimentos biológicos.

Claire Redfield, una de las pocas sobrevivientes de Raccoon City, llega al aeropuerto de Harvardville con el objetivo de dirigirse a la India para ayudar a los sobrevivientes del incidente biológico. Claire es miembro de NGO, una agencia dedicada precisamente a auxiliar a víctimas de abusos medico/biológicos.

Pero antes de partir a su destino, Claire queda sorprendida cuando es testigo de como algunos viajeros empiezan a mostrar los sintomas de un mal que ella jamás imagino volver a presenciar... un mal que les ha convertido en muertos vivientes. Y solo hay una sola cosa que pudiera convertirles en semejantes espectros: el T-Virus!.

En consecuencia, el pánico se apodera del aeropuerto. Entre la gente que huye despavorida, Claire se topa con Curtis Miller. Curtis alguna vez perteneció a la misma organización de la que es parte Claire. Pero éste había emigrado a Terra Save, mas que nada por que dicha organización se había dedicado a investigar las operaciones de Wilpharma. Pero debido a los métodos de protesta de Curtis que rayaban en el terrorismo, la organización le había expulsado públicamente de sus filas.

La presencia de Curtis en el aeropuerto, adquiere mayor relevancia, cuando Claire descubre que el senador Ron Davis también se encuentra ahí. Dos polos opuestos en un mismo lugar. ¿Acaso tendrá aquello algún significado?

Las fuerzas del órden entran en acción y se disponen a aislar al aeropuerto por completo. Evitando de ésta manera, que el virus contagie al resto de Harvardville.

El gobierno Americano, despacha a Leon S. Kennedy (personaje de los juegos Resident evil 2 y 4) para que auxilie a la unidad especial S.R.T., que se ha hecho cargo de la situación. Dicha unidad es comandada por Angela Miller, quien es la hermana del ahora fugitivo, Curtis Miller.

Mas tarde, la unidad se entera de que un grupo de bio-terroristas fué responsable no solo del brote dentro del aeropuerto, pero también del incidente ocurrido en la India. Wilpharma, no solo estaba libre de culpa de lo sucedido, pero había desarrollado una vacuna contra el temible virus.

Leon revela que el plan principal de los bio-terroristas, es la de obligar al gobierno norteamericano para que divulgue la verdad sobre lo ocurrido en Raccoon City en un tiempo límite de 4 horas. De lo contrario, amenazan con dispersar el T-Virus por todo el país.

Para desvelar los misterios de ésta nueva amenaza, Leon vuelve a unir sus fuerzas con Claire Redfield. Aunque para ello, utilicen métodos totalmente distintos.

Leon, como agente especial entrenado para el combate, emplea sus habilidades con las armas y destreza física, para abrirse camino. Como sucediera en su reciente misión en Europa, Leon es apoyado por Ingrid Hunnigan, quien le proporciona la inteligencia e información que le permite entrar en acción.

Claire en cambio, después de su experiencia en la Isla Rockfort, decidió que la violencia por sí sola no resuelve los problemas. Para vencer al enemigo, se le debe investigar y obtener las pruebas que pongan en evidencia la culpabilidad del mismo. De tal modo que Claire utiliza su mente como su arma principal.

Aún así, ambos tienen una sola meta en común... encontrar a los responsables del reciente brote del T-Virus. Ambos, esperan poder repetir la asaña de sobrevivir a dicho brote, como lo hicieran hace 7 años atrás... ¿podrán hacerlo?