La versión para el Wii mantiene la calidad de los gráficos del juego original para el GameCube, en donde se utilizó al extremo el poder gráfico de dicha consola. Por lo mismo, los gráficos lucen fenomenales. Los gráficos del Mini-juego "Separate Ways", se han optimizado en su traspaso al Wii y mantienen una consistencia con los gráficos del juego principal.

El juego contiene escenarios completamente en 3D en donde se puede interactuar con practicamente todo los elementos tridimensionales.

Contiene efectos avanzados de luz, agua y de partículas, que en conjunto crean una ilusión de realidad fenomenal. Como en ciertas áreas, en donde se puede ver partículas de polvo flotando en el aire y los rayos del sol o la luna filtrandose por las ventanas.

El juego ofrece cortes de escenas en tiempo real de una calidad encomiable. Estos cortes de escena al ser generados en tiempo real, pueden mostrar las indumentarias de bonus de los personajes y mantienen una consistencia con los gráficos del resto del juego.

Los personajes principales hacen gala de un aspecto elaborado y muy detallista. Lo mismo sucede con los personajes genéricos y las creaturas de diversos tamaños.

Las texturas son aplicadas con suma maestría. Cada elemento dentro del juego mantiene una apariencia realística, inclusive bajo cercana inspección.

El juego ha sido adaptado para funcionar con el Wii remote o Wiimote. Para mover a Leon, utilizas el control analógico incorporado en el Nunchuk. Si mantienes presionado el botón Z, comienzas a correr al moverte. Presionas el botón C para sacar el Cuchillo o simplemente, mueves el Wiimote de un lado a otro y estarás acuchillando lo que tengas cerca. Mueves el control de la misma manera para escapar de ciertos peligros. Asi mismo, debes presionar los botones de acción A y B para salir de diversos aprietos o activar determinadas acciones.

Los cortes de escena, son en veces interactivos. Requiriendo la activación de los botones de acción para continuar con vida en el juego.

La perspectiva de la cámara se mantiene detrás del personaje principal. Lo cual habilita interactuar mas estrechamente con los entornos tridimensionales.

Se puede apuntar manualmente a los enemigos con las armas.

Los enemigos tienen una Inteligencia Artificial (I.A.) avanzada. De modo que esquivarán tus ataques y trabajarán en equipo para eliminarte.

El juego permite al usuario ejercitar y afinar su puntería por medio de mini-juegos de tiro al blanco. Se obtiene dinero y premios al acompletar determinadas fases del mini-juego.

El juego ofrece un reto adecuado para jugadores intermedios y expertos. Con nuevos incentivos para jugar, luego de terminarle.

Al completar el juego, se puede acceder al modo de dificultad Professional, en donde los enemigos (incluyendo algunos JEFES) cambian sus tácticas de combate y se vuelven mucho más agresivos. Por default, existen niveles de dificultad diseñados para jugadores casuales o inexpertos.

También se puede desbloquear mini-juegos. Uno es llamado Mercenaries (Mercenarios), en donde se trata de conseguir el mayor puntaje matando enemigos. Con lo cual se obtienen armas especiales para usarse en el modo de juego principal. En el mini-juego, se pueden desbloquear a 3 personajes además de Leon. Existe otro mini-juego donde se puede jugar un escenario especial con un personaje femenino (adivinen quien), en donde se debe conseguir 5 especímenes del parásito conocido como "Las Plagas". Por último, existe el mini-juego Separate Ways con una duración de 3 a 5 horas.

Adicionalmente, se pueden desbloquear vestimentas especiales para los personajes principales. Todas las armas e items que se obtengan en una vuelta completa del juego, se podrán utilizar en las siguientes partidas. La pantalla de inicio puede ser reemplazada por otra "interactiva".